攻克癌症研究最大挑战的新途径

  癌基因的RNA 

在很大程度上，癌细胞如何生长、分裂和扩散，是由某些蛋白质驱动的。因此，这些蛋白质是癌症研究和治疗的重要目标。然而，大多数试图阻止致癌蛋白质的有害影响的尝试，都以失败告终。

对于这些不可以用药物直接针对关键蛋白质结构的癌症来说，靶向癌基因的RNA，为治疗这些疾病提供了另一种途径。

在一项于近期发表在《自然》杂志的研究中，一个国际研究团队发展了一种新颖的策略来对抗癌基因，他们通过将细胞的再循环酶导向癌基因的RNA，切断RNA的关键片段，进而成功地防止了它们造成伤害。

  靶向RNA来阻止癌症  

RNA仅由4个核苷酸组成，却拥有许多功能。它可以读取基因，组装蛋白质，并在细胞内循环肩负其他工作。然而，由于它的结构太过于多样化和多变，以至于制药行业的许多人都认为，试图制造RNA导向的药物，将会是件徒劳无功的事。

在过去的15年里，来自佛罗里达的Matthew Disney与他的团队成功地识别了许多保守的、可成药的RNA结构。他们创建了自己的化合物集合，并在小鼠身上展示了靶向RNA可以消灭癌症肿瘤以及改善如肌萎缩侧索硬化（ALS）和强直性肌营养不良等疾病。

在2016年的一次学术会议上，来自德国马普所的Herbert Waldmann与Disney在交谈之后产生了合作的想法。二人都认为，用药物靶向RNA是治疗不治之症的一种很有潜力的方式，它可以为癌症患者带来新的希望。‍

2018年，Disney团队的两名成员前往Waldmann的实验室，利用他们的筛选方法和包括许多受自然启发的化合物数据库，他们发现了大约2000多个能够结合类似药物的小分子的新的RNA结构，并且还确定了6种新的、能够结合RNA的化学型。这基本上等于创造了一本关于可成药的RNA折叠的百科全书。

  攀上癌症的“珠穆朗玛峰靶” 

新研究的另一名通讯作者是明斯特大学的有机化学家Frank Glorius，他于他的团队设计了许多化合物，其中一些化合物最初是为了专门影响细胞膜的生物学而发展的，却出乎意料地发现可以结合RNA结构。

这些化合物来源于一种常见于天然产物和天然药物中的分子——咪唑。经过碳基链的修饰，研究人员发现这些化合物可以与MYC、JUN、MIR155的RNA高效结合。MYC、JUN、MIR155是三种能够调控其他基因的转录，引发肿瘤快速生长的癌基因。

MYC是最重要的癌基因之一，70%甚至更多的人类癌症都受这种基因的驱动。它可以指导许多其他基因的构建或沉默，影响细胞生长，甚至导致能造成细胞自我毁灭的细胞自杀程序，还会影响受损DNA的修复过程和血管的生长。在许多癌症中，MYC的过度表达，导致了细胞过快地生长和分裂。

MYC也被称为癌症研究的“珠穆朗玛峰”，因为它是最具挑战性的药物靶点之一，设计出能够使其失效的药物非常困难，而如果能够设计出一种有效的MYC药物，将有望帮助不计其数的癌症患者。

与此同时，癌基因JUN的激活也已经在20多种不同的癌症类型中被发现，包括胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等。MIR155会驱动炎症以及许多癌症的生长和扩散。研究人员发现，它会在乳腺癌、肾癌、胃癌和其他癌症中被激活。

  RNA杀手 

然而，单独结合这些靶的RNA，并不能产生足够的影响。因此，Disney的团队设计了一种创新的方法来编辑这些致病的RNA片段。他们将一个化学“鱼钩”附着在这些分子上，用以捕捉细胞的RNA再循环酶。

一切都如预料的那样进行。RNA再循环酶切断了被药物分子附着的RNA，阻止了致病蛋白质的生成。他们将这种混合分子称为RiboTAC，即“核糖核酸酶靶向嵌合体”的缩写。

核糖核酸酶靶向嵌合体（RoboTAC）降解癌症基因的RNA。（图/MPI MOPH）

随着这种“降解剂”的加入，研究人员开始看到这些“不可靶向”的癌症RNA减少了35%、40%、50%甚至更多。在小鼠身上进行的乳腺癌扩散到肺部的研究中，他们观察到了癌细胞的死亡和肿瘤的清除。

  新颖的策略  

这项研究表明，受天然产物启发的化合物类，为靶向RNA疾病的靶点提供了丰富的新来源。当然，研究人员正在进一步研究这种方法。不过，由于这是一种非常新颖的策略，因此在通过临床试验将创新应用于患者身上之前，还有大量的工作需要完成，这将会是一条漫长的道路。

不过，这些化合物是一个很好的起点，它为药物靶向RNA开辟了新的可能，向我们展示了如何构建小分子的RNA靶向药物，这些药物最终可以治疗如患有侵袭性癌症等疾病的患者。

#创作团队：

撰文：糖兽

排版：雯雯

#参考来源：

https://www.mpg.de/20369386/0525-moph-chemists-climb-a-new-path-to-ascend-cancer-s-steepest-research-challenges-151445-x

https://ufhealth.org/news/2023/climbing-new-path-allows-chemists-ascend-cancer-s-steepest-research-challenges

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06091-8

#图片来源：

封面图&首图：MPI MOPH